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AD药物研发折戟数十载但相关研发领域迎来给

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来源: 作者: 2019-02-11 17:46:41

阿尔兹海默症(Alzheimer Disease,下文简称AD)是全球影响最广、最常见的神经系统退行性疾病之一。尽管目前已有越来越多的AD药物进入临床试验阶段,但2018年开年至今,全球AD研发领域却是存在更多的不幸消息。

辉瑞在1月初宣布将停止其AD药物的研发并进行裁员,认为AD药物研发前景不明且成本巨大;

灵北宣布idalopirdine治疗轻中度AD的III期临床结果未达终点;

武田制药宣布旗下一项实验性AD晚期研究失败;

礼来正式发表了solanezumab(索拉珠单抗)治疗AD的一项III期试验失败数据,试验结果显示solanezumab并不能显著延缓AD患者的认知能力下降;

2月14日,因为没有得到积极的临床结果,默沙东宣布将终止verubecestat的临床III期EPOCH (protocol017)试验。

过往的数十载中,诸多制药巨头如罗氏、强生、默克等都相继在AD药物研发领域惨遭失败。AD,究竟是何方神圣,使得我们在攻克它的道路上纷纷折戟?

阿尔茨海默症(AD),又称为老年性痴呆,是一种中枢神经系统变性性疾病,病程呈慢性进行性,主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等症状。

自1906年德国神经病理学家首次发现痴呆患者大脑器质性改变到现在的一百多年里,我们并未真正了解AD的发病机理。对于AD的致病原因,一般认为与遗传、外伤、病毒感染、年龄及其他疾病等因素相关,特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结,以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。

当前药物研发大都基于β淀粉样蛋白沉淀、Tau蛋白过度磷酸化、神经免疫、神经传递等假说的基础上,正是由于不清楚AD确切的病理机制,因此对于有效治疗AD药物的研究均惨遭“滑铁卢”也并非意料之外。

而目前临床使用的药物,主要为缓解认知功能障碍和精神异常的药物,包括胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药等,只是具有一定的缓解作用,无法真正控制AD病程的进展,达不到有效治疗的目的。

欧美等国家推荐AD治疗一线用药只包括4种,分别是乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏,以及谷氨酸NMDA受体拮抗剂盐酸美金刚。其中盐酸美金刚于2003年在美国上市,我国于2006年批准其进口,目前是全球AD一线治疗药物领域的最新药物。

十多年来,AD治疗领域没有新药上市,药物研发失败率*高达99%以上,但制药巨头们并未放弃,扔投入大量的资源进行AD治疗药物的研发,其根本原因就是因为AD领域存在远远未被满足的巨大市场需求,新药研发风险巨大的同时也存在巨大的回报。

全球AD权威组织Alzheimer’s Disease International公布的最新数据显示:

全球每年新发AD病例990万人,意味着每3.2秒增加1例;

2015年全球共约有4680万AD患者,其中分布在非洲、美洲、欧洲和亚洲的AD患者数分别约为400万、940万、1050万和2290万,有半数分布在亚洲;

目前58%的AD患者居住在被世界银行界定为中低收入的国家(LMICs),这一比例到2050年将增至68%;

全球AD患病人数每20年就会增加一倍,预计到2050年全球AD患病人数将达到1.315亿人;

2015年全球用于AD的相关医疗和社会负担花费约为8180亿美元,预计到2030年将可能增至2万亿美元。

数据来源:World Alzheimer Report 2015,Alzheimer’sDisease International

全球AD发病率快速上升,临床对能够有效治疗AD药物的需求愈加迫切一声不吭又开始收线。而随着医学、生物学等基础研究的不断发展,人们也在不断刷新对AD的认识,先前失败的经验也为未来药物研发提供了新的线索,使得研究人员相应调整药物研发方向并转变思路,AD药物研发仍充满希望。

根据注册数据统计,截至2018年1季度,共有61项针对AD的III期临床试验(研发状态包括Notyet recruiting、Recruiting、Enrollingby invitation、Active,not recruiting),其中共涉及药物或干预疗法46种、企业或研究机构38家,有些药物或企业存在同时进行多项III期临床试验的情况。具体如下表所示。

制药企业积极进行AD药物研发的同时,相关研发领域也迎来了新的契机。FDA于2018年2月发布了早期AD治疗药物研发指南——《Early Alzheimer’s Disease:Developing Drugs for Treatment》,将支持极早期的疾病干预,设置不同的指标及终点,为AD新药研发开辟了道路。另外,美国最新的2018年财政年度计划增加了NIH的研究经费,其中最重要的是将其中18亿美元用于AD的研究,这比去年增加了4.14亿美元,增幅约为28.5%。

相信在多种有利因素的促进下,未来我们必定会获得更多的进展和成功,并最终战胜AD。

*药物研发失败率=(进入临床研究药物数量-成功上市药物数量)/进入临床研究药物数量有良好的心态工作就会有方向

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